结直肠癌作为全球第三大常见癌症及第三大致命癌症，当前的发病现状如何？有哪些值得关注的研究方向？基因工程小鼠在其中如何发挥作用？欢迎跟随亚星yaxing868官网的脚步，走近结直肠癌研究，认识在其中应用广泛的几大动物模型。

结直肠癌的严峻形势

2022年数据显示出结直肠癌的严峻形势：全球新发病例约192.6万例，死亡病例超90万例，占全球癌症死亡总数的近10%[1]；中国形势尤为紧迫，新发病例已攀升至51.71万例，位居恶性肿瘤第二位，死亡病例达24万例[2]，且发病率随人口老龄化、生活方式西化在东南沿海及城市地区持续攀升[3,4]。尽管筛查普及提升了早期诊断率，但晚期患者占比仍高居不下，亟需突破性治疗手段。

图1. 1990年至2019年中国结直肠癌总体及早发性结直肠癌的疾病负担以及发病率和死亡率的预测^[3]

当前结直肠癌研究聚焦三大方向：创新药物（如免疫检查点抑制剂）、精准诊疗技术（液体活检、基因检测）及新型疗法（肿瘤疫苗、细胞治疗）。在此背景下，动物模型作为模拟人类疾病进程、验证药物疗效及探索分子机制的核心工具，其优化与应用成为推动临床转化的关键环节。例如，基因工程小鼠可精准复现APC/KRAS突变特征，PDX模型则助力个体化药物筛选——这些模型正为攻克晚期结直肠癌提供重要研究平台。

相关动物模型解析

目前，研究中应用最广的结直肠癌动物模型主要包括三大类：基因工程自发肿瘤小鼠模型、化学诱导模型及移植瘤模型。

1. 基因工程自发肿瘤小鼠模型

基因工程小鼠模型通过模拟人类肿瘤发生机制，在揭示疾病生物学本质方面具有独特优势。其中，自发肿瘤小鼠模型通过靶向特定致癌基因突变（如Apc基因），可在生理环境下重现结直肠癌从腺瘤到癌的渐进性演变过程，其病理特征与人类散发性肠癌高度相似。这类模型尤其适用于研究肿瘤微环境交互作用及早期癌变机制。

APC-min小鼠模型

Apc基因突变是结直肠癌发生的早期事件，大约80%的病例存在Apc突变。Apc突变可导致Wnt信号通路异常激活，驱动肠道上皮细胞异常增殖，最终自发形成肠道腺瘤。构建APC-min小鼠模型时，Apc基因第850位氨基酸从Leu突变成终止密码子，导致翻译提前终止。高脂饮食可加速杂合子小鼠腺瘤的进展。在研究应用方面，APC-min小鼠模型成为探索结直肠癌早期癌变机制的重要工具，帮助揭示APC突变如何启动Wnt信号异常并驱动腺瘤形成。同时，该模型也被广泛应用于药物筛选。

• APC-min部分验证数据分享

a. 小鼠肠道肿瘤发生组织学检测

APC-min小鼠在高脂饮食条件下饲养至15周时，进行肠道解剖。通过光学显微镜观察，雄性和雌性小鼠小肠中均发现较多腺瘤，多见于空肠和回肠。

图2. APC-min小鼠肠道解剖组织学检测

b.小鼠肠道肿瘤发生病理学检测

随机选取3周APC-min小鼠，高脂饮食条件下饲养至15周，剖解小鼠肠道观察小肠组织病理学。结果显示，高脂饮食条件下，APC-min小鼠小肠中均发现较多腺瘤，且多见于空肠和回肠。低倍镜下，小肠黏膜可见体积较大的管状腺瘤，呈息肉状，肠绒毛扩张变形，局部黏膜上皮坏死，肠腺增生明显(图3A、3B)。高倍镜下可见固有层内肠腺增生明显，排列密集，形状大小不一，腺腔扩张：腺上皮细胞呈非典型性增生，呈多层排列；增生的腺体中潘氏细胞较多；固有层中可见炎性细胞浸润：黏膜下层和肌层结构完好(图3C)。

图3. APC-min小鼠肠道肿瘤发生病理学检测（图A. bar=200μm；图B. bar=50um；图C. bar=20um。黑箭头：黏膜内大量增生的腺体；蓝箭头：坏死的黏膜上皮；红箭头：潘氏细胞；黄箭头：固有层炎性细胞；白箭头：非典型性增生的腺上皮）

• Kras-LSL-G12D小鼠模型

在人类肿瘤中，KRAS突变是最为常见的致癌突变之一。全球每年新诊断的KRAS突变癌症患者数超过280万例，其中结直肠癌占比甚高——40%的晚期结直肠癌携带KRAS突变，与肿瘤的侵袭性和预后不良相关[5]。KRAS G12D作为其中最常见的突变，会导致KRAS蛋白持续激活，进而通过MAPK和PI3K-AKT通路促进细胞增殖、存活和代谢重编程。在结直肠癌中，该突变与肿瘤侵袭性、转移及治疗耐药密切相关。在研究应用中，KRAS G12D小鼠模型成为解析KRAS信号通路如何驱动结直肠癌恶性进展的重要工具。同时，该模型被广泛应用于靶向治疗开发领域，用于评估KRAS G12D抑制剂的疗效，并探索联合用药方案。

Smad3-KO小鼠模型

Smad3是TGF-β信号通路的关键转录因子，Smad3敲除会使TGF-β介导的生长抑制和凋亡信号失效。结肠上皮细胞因此逃脱分化调控，持续维持增殖状态，同时可能激活其他促癌通路（如Wnt通路），从而加速肿瘤进展。Smad3敲除小鼠模型中，杂合子小鼠表型正常，而纯合子可自发形成结直肠腺癌[8]。该模型为验证TGF-β信号在结直肠癌中的抑癌作用提供了直接证据。此外，它还可用于研究Smad3缺失对肿瘤微环境中免疫细胞（如Treg）的影响，为免疫治疗策略的开发提供参考。

图4. TGF-β信号通路机制^[10]

• 其他基因工程小鼠模型

在结直肠癌细胞中，常观察到全基因组低甲基化与特定基因启动子区域高甲基化并存的现象。启动子区的高甲基化可导致抑癌基因沉默，这与结直肠癌的发生发展密切相关。以Mlh1基因为例，其敲除会使小鼠自发形成多种类型的肿瘤，包括胃肠道肿瘤和胸腺淋巴瘤。因此，该模型成为研究遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的常用系统。不过需要注意的是，小鼠模型中起主要作用的相关基因可能与人类HNPCC存在差异。此外，成年小鼠若接受X射线照射，其癌变进程会加速，这提示在进行放疗时需关注潜在的二次癌症风险^[9]。

亚星yaxing868官网结直肠癌部分自发肿瘤小鼠模型

*部分品系尚未在肠道组织中进行系统性验证实验，目前仅基于相关文献研究证实相关致癌基因可诱发结直肠癌，建议在开展相关研究时谨慎评估模型适用性。

2.化学诱导小鼠模型

化学诱导模型是通过化学物质诱导动物发生结直肠癌，常用的化学诱导剂包括氧化偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸钠（DSS）。

• AOM单独诱导策略：该策略通常采用单次腹腔注射AOM的方式构建模型。一般按照一定的剂量（如10-15mg/kg体重）对小鼠进行注射。AOM进入小鼠体内后，会在肝脏等器官代谢产生具有致癌活性的代谢产物，这些代谢产物作用于肠道上皮细胞，导致DNA损伤，引发基因突变，进而启动结直肠癌的发生过程。此方法操作相对简单，诱导周期相对较短，但形成的肿瘤数量和分布存在个体差异，且肿瘤的进展程度相对较难控制。

• AOM/DSS联合诱导策略：该策略是先给予小鼠单次腹腔注射AOM（剂量同上），随后在饮用水中添加一定浓度的DSS（如2%-3%DSS溶液），让小鼠自由饮用一定周期（如5-7天为一个周期，通常进行2-3个周期）[10]。AOM诱导基因突变，DSS则引发小鼠肠道黏膜急性炎症损伤、破坏肠道屏障，促使肠道上皮细胞异常增殖与肿瘤形成。AOM/DSS模型能够更好地模拟人类结直肠癌从炎症到腺瘤再到腺癌的发病过程，且肿瘤的恶性程度和进展阶段与人类结直肠癌更为相似，被广泛应用于结直肠癌发病机制和化学预防策略的研究。

  
  

图5. 小鼠AOM/DSS联合诱导结直肠癌的流程图^[11]

3.移植瘤小鼠模型

结直肠癌移植瘤模型即为将人体或小鼠原发的结直肠癌组织或细胞移植到小鼠身上，使其生长成肿瘤的动物模型。该类模型成瘤快速，可重复性好，操作简单，成本低，是最常用的结直肠癌动物模型。

• 异种移植瘤模型人源肿瘤组织异种移植模型（PDX 模型）

PDX 模型是从患者体内获取肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠体内构建而成。它能较好保留患者肿瘤的组织病理学特征、遗传异质性和肿瘤微环境，可用于预测药物疗效和患者预后，研究肿瘤的发生发展机制和个体化治疗策略，为患者提供更精准的治疗方案。

亚星yaxing868官网已建立丰富的肿瘤细胞组织资源库，囊括了结直肠癌在内的多种常见癌症PDX资源，满足疾病机理研究、药效测试、临床治疗对照的需求。

亚星yaxing868官网部分PDX资源

• 细胞系来源的异种移植瘤模型（CDX 模型）

CDX模型是利用结直肠癌细胞系构建的异种移植瘤模型。其细胞系来源可靠、稳定，易培养和保存，可大规模制备，适用于高通量药物筛选。常用于研究肿瘤生长特性、药物敏感性等，例如将 HCT116 细胞系接种到免疫缺陷小鼠皮下，可快速形成肿瘤，用于评估抗肿瘤药物对肿瘤生长的抑制作用。但细胞系在体外培养过程中，遗传背景发生改变，与人类肿瘤的异质性存在一定差异。

亚星yaxing868官网针对肿瘤医学研究和药物开发场景，构建了完善的人源肿瘤细胞资源平台。其中结直肠癌相关的CDX细胞系资源囊括了野生型细胞系、荧光细胞系等，可以灵活满足行业研究需要。

亚星yaxing868官网部分CDX资源

CDX模型部分验证数据：

• 同系移植瘤模型

同系移植瘤模型是将肿瘤细胞移植到同系小鼠体内构建的模型，小鼠具有完整的免疫系统，可用于研究肿瘤与宿主免疫系统的相互作用。常用于免疫治疗研究，如评估免疫检查点抑制剂对肿瘤的治疗效果，还可研究肿瘤免疫微环境、免疫细胞在肿瘤发生发展中的作用等。不过，肿瘤细胞和宿主的遗传背景可能并不完全匹配，且肿瘤组织在移植过程中的适应和进化可能导致实验结果与实际人体情况存在偏差。

同系移植瘤移植物资源

亚星yaxing868官网致力于为肿瘤研究领域提供专业技术服务，拥有丰富的细胞资源库，能够提供野生型细胞系、人源化细胞系、荧光细胞系等结直肠癌鼠源细胞系资源，满足行业实验研究与药物开发需求。

亚星yaxing868官网部分同系移植瘤移植物资源

部分验证数据：

同系移植瘤宿主资源：药物靶点人源化小鼠模型

在结直肠癌的深入研究与药物开发中，同系移植瘤宿主资源扮演着至关重要的角色。其中，结直肠癌药物靶点人源化小鼠模型作为一种先进的实验工具，正日益受到科研人员的青睐。

这类人源化小鼠模型是通过基因编辑技术，将小鼠体内与结直肠癌相关的药物靶点基因替换为人类对应的基因，从而构建出具有人类药物靶点特征的小鼠模型。模型不仅保留了小鼠完整的免疫系统，还能更准确地模拟人类结直肠癌的生物学特性和药物反应，为药物研发提供了更为可靠的实验平台。亚星yaxing868官网作为业内领先的实验动物模型供应商，拥有丰富的结直肠癌药物靶点人源化小鼠模型资源。

部分验证数据：

图6. BALB/c-hVEGFA小鼠皮下接种结肠癌细胞CT26成瘤性测试

图7. 联合TIGIT和CTLA4抗体在CT26皮下移植的BALB/c-hTIGIT/hCTLA4小鼠中的药效评价

亚星yaxing868官网部分结直肠癌药物靶点人源化小鼠模型

文中涉及的组织/细胞资源仅限于亚星yaxing868官网相关服务项目，不支持单独出售；如需获取基因工程小鼠等模型的具体产品数据，欢迎扫描下方二维码咨询。

参考文献

[1]https://www.iarc.who.int/news-events/iarc-marks-colorectal-cancerawareness-month-2025/

[2] Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.

[3] Clin Epidemiol. 2023;15:151-163.

[4] https://www.chinanews.com.cn/jk/2021/04-16/9456293.shtml

[5] 世界华人消化杂志. 2011;19(1): 62-67.

[6] Carcinogenesis. 2010 May;31(5):946-952.

[7] Cancer Cell. 2004 Apr;5(4):375-387.

[8] Cell. 1998 Sep 18;94(6):703-714.

[9] International Journal of Experimental Pathology. 2006 Apr;87(2): 89-99.

[10] International Immunopharmacology. 2020;89:107101.

[11] Frontiers in Immunology. 2024;15:1295863.