近日，2025年美国临床肿瘤学年会（2025 ASCO）在芝加哥落下帷幕。会上，PD1联合免疫疗法捷报频传。今天就跟随亚星yaxing868官网一起走近相关研究报告，并认识人源化小鼠的积极作用。

肿瘤免疫治疗现状

PD-1/PD-L1抑制剂作为肿瘤免疫治疗的基石药物，已在临床应用中展现出显著的抗肿瘤活性和持久的治疗响应，适应症范围持续扩大。这类药物在应答患者中能够产生持久的抗肿瘤效应，已成为现代肿瘤治疗策略的核心支柱。然而，其总体临床响应率偏低的问题仍然亟待解决。

究其原因，这一困境源于多种复杂机制共同阻碍了癌症-免疫循环的正常运行，主要包括：肿瘤内在的抗原特性与免疫逃逸机制、高度免疫抑制的肿瘤微环境状态，以及T细胞功能性耗竭等多方面因素。单一的“松刹车”策略（即解除免疫抑制）往往难以提供足够动力来驱动整个癌症-免疫循环的顺畅运行。

基于这一认识，联合治疗策略已成为当前肿瘤免疫治疗领域的核心主题和发展方向。通过多靶点、多机制的协同作用，有望突破现有治疗瓶颈，为更多患者带来临床获益。

PD-1/CTLA-4双靶点协同突破

2025年3月，纳武利尤单抗（O药）联合伊匹木单抗（Y药）的双免疫治疗方案获得中国国家药品监督管理局批准，用于不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，这标志着中国首个肝细一线双免疫联合疗法的诞生。在2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，CheckMate 8HW临床试验公布了最新突破性数据：针对微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）晚期结直肠癌患者，O+Y双免方案展现出卓越疗效。

该研究结果显示：与O药单药治疗相比，双免联合组的客观缓解率（ORR）提升至71%（单药组58%），无进展生存期（PFS）尚未达到（单药组39.3个月）；与化疗组相比，双免组PFS更是显著延长至54.1个月（化疗组仅5.9个月）。这些数据充分证实了双免联合策略的显著优势，不仅疗效显著优于单免治疗，更为重要的是为结直肠癌患者建立了全新的标准治疗方案，带来了突破性的治疗希望。

图1 CheckMate-8HW 研究O + Y双免治疗对比免疫单药O药队列 PFS 结果

数据来源：ASCO

PD1和CTLA4虽然同属免疫检查点分子，但在肿瘤免疫应答过程中发挥作用的失控特征存在显著差异。PD-1主要在免疫应答的效应阶段发挥作用，通过抑制炎症微环境中T细胞的活化；而CTLA-4则在免疫应答的初始阶段起关键调控作用，负向调节初始T细胞和记忆T细胞的活化过程。

O+Y联合治疗方案通过双重作用机制实现协同增效：一方面，PD1抑制解除T细胞功能抑制的同时，通过增强CD28共刺激信号促进初始T细胞的活化，扩大肿瘤新抗原特异性T细胞克隆的多样性；另一方面，CTLA-4阻断可显著削弱调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，解除其对效应T细胞的抑制作用，从而实现“协同激活+解除抑制”的双重效果，产生显著的“1+1＞2”协同抗肿瘤效应。

临床前数据显示，在BALB/c-hPD1/hPDL1/hCTLA4三基因人源化小鼠模型中，采用CT26-hPDL1结直肠癌细胞皮下移植模型进行药效评价。结果显示，Keytruda (抗PD1单抗)与Ipilimumab (抗CTLA-4单抗) 联合治疗组的抗肿瘤效果显著优于单药治疗组。该模型成功模拟了临床PD-1+CTLA4联合治疗的应答特征，为临床前评价PD1/PDL1与CTLA4抑制剂联用药方案提供了高度可靠的动物模型平台。

图2 药物在BALB/c-hPD1/hPDL1/hCTLA4人源化小鼠中的体内抗肿瘤效果

PD1+LAG3联用扩大受益人群

除PD-1/CTLA-4组合以外，PD-1/LAG-3联合策略同样展现出卓越的临床价值。LAG-3作为T细胞耗竭的关键抑制性手提，其在肿瘤微环境中的高表达与免疫治疗耐药密切相关。基础研究证实，通过基因敲除或抗体阻断LAG3功能，可显著增强抗原特异性CD8+T细胞的浸润和效应功能。

这一机制已转化为临床获益：2022年3月，FDA批准纳武利尤单抗联合Relatlimab（Opdualag，百时美施贵宝）用于≥12岁不可切除或转移性黑色素瘤患者。最新公布的INSIGHT-003研究数据显示，Eftilagimod alpha(efti)联合帕博利珠单抗的中位无进展生存期（PFS）达12.7个月，总生存期（OS）达32.9个月，显著优于帕博利珠单抗联合化疗的历史数据。尤为重要的是，该方案的疗效不受PD-L1表达水平(TPS评分)限制，有望显著拓宽PD1抑制剂的适用人群。

图3 INSIGHT-003的总体缓解率和疾病控制率结果

数据来源（Immutep官网）

在B6-hPD1/hLAG3双基因人源化小鼠模型中，研究人员通过皮下移植B16F10黑色素瘤细胞建立肿瘤模型，与Anti-PD1单药组与Relatlimab单药组相比，Anti-PD1与 Relatlimab联合给药组展现出更为显著的抗肿瘤效应及更长的生存周期。该模型能够精准再现LAG3扩大PD1响应人群的临床特征，是评估PD1+LAG3抑制剂的理想动物模型。

图4 药物在B6-hPD1/hLAG3人源化小鼠中的体内抗肿瘤效果

Keytruda 联合+Trodelvy强强协作联合

对于PDL1+（CPS≥10）的三阴乳腺癌，免疫联合化疗是目前标准一线治疗方案，中位无进展生存期（PFS）可达9.7个月。此次2025 ASCO公布的ASCENT04研究进一步升级了治疗策略，采用免疫联合ADC（Keytruda联合Trodelvy）的方案，其中Trodelvy作为全球首款获批的TROP-2 ADC药物备受关注。研究数据显示，免疫联合ADC对比传统化疗联合免疫方案，PFS呈现显著优势（11.2个月 vs. 7.8个月），风险比（HR）为 0.65（P<0.001），这一结果预示该方案有望成为新的三阴乳癌一线治疗标准。尽管总生存期（OS）数据尚未成熟，但已显现获益趋势（HR 0.89）。

图5 ASCENT04研究“免疫联合ADC”对比“免疫+化疗”PFS结果

数据来源：ASCENT04 asco daliy news

联合化疗、放疗（尤其是放疗增敏策略）、特定靶向药物（如多激酶抑制剂）以及光热/光动力疗法等多种治疗手段。这些干预方式可通过杀死肿瘤细胞，触发大量肿瘤抗原（类似“疫苗”效应）和“危险信号”（DAMPs，损伤相关分子模式）的释放，激活树突状细胞，显著增强免疫治疗的响应效果。

图6 药物在B6-hPD1人源化小鼠中的体内抗肿瘤效果

在B6-hPD1小鼠皮下移植MC38-hPDL1结直肠癌细胞的模型研究中，Keytruda (抗 PD1抗体anti-PD1)与DS-8201 (HER2 ADC) 联合给药组相较于二者单药组展现，表现出更为优异的抗肿瘤效果。该模型中单药治疗已呈现药效显著药效，联合用药效果进一步增强，是ICIs联合疗法研究的理想动物模型。

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